病毒與肥胖誘導脂肪肝的共通因子

由於病毒感染、肥胖、抑或合併兩者疾病的患者日漸增加，已經威脅全球人類健康，因此針對傳染性病原體和宿主代謝相互作用的創新研究對於發展新的診斷及治療方法是為重要。本團隊發現載脂蛋白J是病毒（C型肝炎病毒）和肥胖（脂肪酸）誘導引起的肝臟脂質過度積累的共通因子。

我們在傳染性疾病及訊息研究中心的團隊致力於脂蛋白組成成分的特性功能研究，團隊研究發現載脂蛋白J 在促進C型肝炎病毒感染及造成異常肝臟脂質積累中扮演雙重角色。當肝臟脂質沉積超過 5% 時，會造成肝臟脂肪變性（脂肪肝），並進一步發展為脂肪性肝炎，最終導致肝硬化、肝細胞癌。同時脂肪肝也增加罹患高血壓、糖尿病和腎臟疾病的風險。由於生活習慣日漸西化，非酒精性脂肪肝，特別是在日益老齡化、超重或肥胖的人群中，已經對醫療保健造成嚴重負擔。然而目前對於非酒精性脂肪肝治療方式仍然有限。

 脂蛋白由多種成分組成，包括脂質和載脂蛋白，其主要功能是作為血漿中運送脂質的工具。不同於細胞外載脂蛋白功能，我們團隊專注於細胞內載脂蛋白J在脂滴-內質網-高基氏體膜之接觸位點的功能性研究，發現載脂蛋白J透過分子伴護蛋白之功能在該位點協助合成具感染性的C型肝炎病毒顆粒。在C型肝炎病毒感染或是游離脂肪酸的刺激下，造成高基氏體結構鬆散化，促使載脂蛋白J與固醇酰基轉移酶2節結合，進而增加膽固醇酯合成並導致肝臟脂滴積累。此外，血糖正常的慢性C型肝炎患者、非酒精性脂肪肝患者和飲食誘導脂肪肝小鼠，其血清中載脂蛋白J的濃度與膽固醇和低密度脂蛋白呈正相關。基於此發現，我們進一步設計了針對載脂蛋白J分子伴護蛋白活性的治療性胜肽，用以阻斷肝臟脂質沉積，為治療病毒和肥胖引起的脂肪肝創造了新的治療策略。

圖1 載脂蛋白 J 是一種受葡萄糖濃度調控的分子伴護蛋白，在脂滴-內質網-高基氏體膜之接觸位點穩定C型肝炎病毒核心蛋白和非結構蛋白5A，進而促進感染性病毒顆粒的產生。

圖2 敲低載脂蛋白J防止 (A) 游離脂肪酸；(B) C型肝炎病毒 誘導的肝細胞內脂質過度累積。

圖3 慢性C型肝炎患者（CHC）、非酒精性脂肪肝患者（NAFLD）和飲食誘導脂肪肝小鼠的血清中載脂蛋白J、膽固醇和低密度脂蛋白濃度呈正相關。

圖4 以 (A) 載脂蛋白J拮抗肽治療，可 (B) 抑制飲食誘導脂肪肝小鼠肝臟脂肪過度累積。