文、圖／成大藥理學研究所、成大新聞中心
 
成大團隊在癌症研究上有重大突破！國立成功大學藥理學研究所所長王憶卿講座教授及生物科技與產業科學系洪建中特聘教授團隊，歷經近 4 年研究，成功解析人體免疫反應中重要角色 T 細胞內的去泛素酶 USP24，可調控免疫抑制蛋白 PD-1 穩定性的機制，並開發出小分子 USP24 抑制劑，可殺死癌細胞，效果比現有最先進的免疫療法還好，成果已刊登在國際頂尖期刊《科學進步（Scinece Advances）》上。Deubiquitinase USP24 activated by IL-6/STAT3 enhances PD-1 protein stability and suppresses T cell antitumor response


成大藥理學研究所所長王憶卿講座教授與生物科技與產業科學系洪建中特聘教授團隊，成功解析人體免疫反應中重要角色T細胞內的去泛素酶 USP24，可調控免疫抑制蛋白 PD-1 穩定性的機制，並開發出小分子 USP24 抑制劑，成果刊登在國際頂尖期刊《科學進步（Scinece Advances）》上
 
該期刊是知名的《科學（Science）》期刊旗下成員之一，在相關領域有領先的地位，成大的研究成果在 4 月 16 日刊登後，到 4 月 30 日前，短短兩週時間內下載次數已超過 1,600，是該期期刊中下載次數最多的主題，可見其受到的關注。
 
王憶卿教授與洪建中教授從事癌症研究都超過 30 年，這次的研究成果主要由王憶卿教授的博士生謝宏嘉負責，其他參與者還包括成大醫院腫瘤科和胸腔外科醫師蘇五洲、林建中、顏亦廷，與生科系博士後研究員楊明哲、藥理所碩士生陳冠宇等。
 

成大藥理學研究所所長王憶卿講座教授（後排右 3）與生物科技與產業科學系洪建中特聘教授（後排左 3）團隊
 
王憶卿教授表示，癌症治療不斷進步，近年最夯的免疫療法，是針對癌細胞具有強大的免疫逃脫能力，開發免疫檢查點抑制藥物，啟動人體內原有的免疫能力，殺死癌細胞，為癌症治療開啟新局，而研發的學者也因此獲得 2018 年的諾貝爾生醫獎。
 
王憶卿教授表示，PD-1/PD-L1 抑制劑為目前最受矚目的癌症免疫治療方式，PD-1 是 T 細胞表面的免疫抑制受體蛋白，PD-L1 則是癌細胞表面的蛋白，兩者一旦結合，就能讓癌細胞逃避免疫系統監控，抑制 T 細胞發揮腫瘤毒殺作用。為進一步強化免疫療效，找出調控 PD-1 蛋白表現的關鍵機制成為全球研究焦點。

成大藥理學研究所所長王憶卿講座教授（右 3）團隊，成功解析人體免疫反應中重要角色T細胞內的去泛素酶 USP24，可調控免疫抑制蛋白 PD-1 穩定性的機制，成果刊登在國際頂尖期刊《科學進步（Scinece Advances）》上，右 5 謝宏嘉為論文主要撰稿人
 
團隊經過長期努力發現，在腫瘤微環境中，去泛素酶 USP24 於 T細胞中表現顯著升高，其活性可延長 PD-1 蛋白穩定性，導致 PD-1 累積與過度表現，進而抑制 T 細胞的抗腫瘤能力。深入分析更進一步發現，USP24 的表現受到發炎因子 IL-6/STAT3 訊息傳導路徑所驅動，突顯其與腫瘤誘發的免疫抑制環境密切相關。
 
除了成功揭示 PD-1 更上游的機制，為開發新型免疫治療策略奠定基礎，洪建中的團隊在國科會補助下，成功建立「可開關腫瘤基因」的小鼠，大大提昇動物實驗的便捷性，並找到小分子 USP24 抑制劑（USP24-i-101），可有效降低 T 細胞中 PD-1 蛋白表現程度，恢復 T 細胞活性，並強化對腫瘤細胞的殺傷效應。

成大藥理學研究所所長王憶卿講座教授與生物科技與產業科學系洪建中特聘教授團隊，成功解析人體免疫反應中重要角色T細胞內的去泛素酶 USP24，可調控免疫抑制蛋白 PD-1 穩定性的機制，提供發展新型免疫治療藥物的重要基礎
 
這項成果不僅揭示 USP24 是一種新型的 PD-1 調節劑，也證明其在免疫抑制與腫瘤免疫逃脫中的關鍵地位。透過基因突變與小分子抑制策略，研究團隊成功解碼 USP24/PD-1 路徑於腫瘤免疫調控中的作用，提供發展新型免疫治療藥物的重要基礎，同時透過監測患者周邊血液中的 USP24 與 PD-1，也能了解免疫治療的效果，讓治療更為精準。
 
團隊指出，在肺癌小鼠實驗中，使用 USP24-i-101 做為治療藥物 10 周後，效果比現有的「CTLA-4」癌症免疫藥物更好，如果兩者併用，可殺死的癌細胞更是 CTLA-4 的 1.5 倍。
 

成大藥理學研究所所長王憶卿講座教授（右）與生物科技與產業科學系洪建中特聘教授（中）與博士生謝宏嘉在實驗室中的情況
 
洪建中教授表示，USP24-i-101 原本是為了解決癌症治療抗藥性的問題而開發，但後來發現使用 USP24-i-101 不僅可延長原有抑癌藥物出現抗藥性的時間，而其本身也有很好的抵抗癌細胞突變出現抗藥性的能力。這次的研究更揭露 USP24-i-101 可以活化 T 細胞免疫能力，達到抑制癌細胞免疫逃脫的效果，可以說是對癌細胞毒殺跟免疫細胞活化都共同有效。
 
團隊表示，該抑制劑已獲多國專利，未來有望作為 PD-1/PD-L1 抗體療法的輔助策略，進一步提升免疫治療的廣度與深度。
 

成大生物科技與產業科學系洪建中特聘教授（中坐者）團隊，開發出小分子 USP24 抑制劑，可有效殺死癌細胞，成果刊登在國際頂尖期刊《科學進步（Scinece Advances）》上
 
團隊表示，癌症的研究是一條漫漫長路，感謝國科會、國衛院與成大的經費支持，國內在開發癌症藥物上雖然有許多限制，不像國際大藥廠資源豐富，但研究能量卻絕不遜色，未來希望朝開發有效藥物繼續努力。